我们眼中的世界并不相同！
16岁，正值青春， 他本该在最美的年纪去憧憬未来，去为梦想努力奋斗；本该在操场上阳光下肆意挥洒汗水；本该趁着年轻去看看大好河山...但有一天.......
First Frost
慢慢失去的光明
十几年前的一天，安徽合肥的张明（化名）突然出现左眼视物模糊的症状，两周后右眼视力也开始慢慢变差，每天清晨起床，这个世界在他眼中都模糊了一部分，就像蒙上了一层又一层的面纱，辗转多家医院，接受过激素、营养神经药物等各种治疗，但所有的治疗方法效果都不理想。就这样，十几年过去了，如今的他直视时正前方一片漆黑，只有视野边缘能看到微弱的光，而视野上半部还透着血红色。随着所患疾病症状的日渐典型，他最终被确诊为Leber 遗传性视神经病变( Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON)。线粒体DNA测序发现其线粒体DNA发生了致病性m.11778G>A突变。了解他的家族史我们发现：他的外婆在50岁时有视力下降表现，他的2名姨兄和1名外甥都表现出这种症状。
图 2：LHON患者的眼底照片模式图
什么是Leber 遗传性视神经病变(LHON)？
Leber 遗传性视神经病变是一种由线粒体DNA突变引起的母系遗传疾病，患者通常临床表现为视力障碍，随后的几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的视力丧失，视野缺损是Leber 遗传性视神经病变的特征性表现，以年轻男性多发。通常是双眼同时或连续受累，病理表现为视网膜神经节细胞的严重缺失。由德国医生Leber 于1871 年首次报道。其发病率约为1/5万，95% 以上是由于线粒体DNA发生了mt. 3460 G>A、mt. 11778 G>A 或 mt. 14484 T >C这三种突变之一引起。线粒体DNA致病性突变导致线粒体呼吸链复合物异常，从而导致相应的临床症状[1]。
图 3：LHON的发病机制
Q1
Leber遗传性视神经病变
除了视力丧失是否还有其他表现?
在大多数情况下，视力丧失是LHON的唯一症状。但合并眼外表现偶有报道，包括：周围神经退化、震颤、心脏传导阻滞和肌张力的降低。视力丧失和眼外表现同时存在被称为“LHON plus”[2]。
Q2
LHON三种致病性突变有什么不同？
通常致病性突变会导致永久性视力丧失，但LHON有一种现象：急性期后的自发性部分视力改善，通常在视力丧失后的一年内发生，与突变类型有关，其中mt. 14484 T >C突变视力自发恢复率为37%-58%，而mt. 11778 G>A突变仅为4%，mt. 3460 G>A介于两者之间。不同突变患者预后有差别，mt. 14484 T >C突变预后最好，mt. 11778 G>A突变预后最差[3]。
Q3
所有发生LHON线粒体致病性突变的人群
都会发病吗？
线粒体DNA发生致病突变并不意味着会出现视力丧失的临床表现。在发生线粒体DNA LHON致病突变的人群中，女性有大约15%的机会，男性有大约50%的机会受到影响。烟雾，酒精和油漆等有毒物质可能会影响患者病情，因此对于LHON发病的高危人群要进行健康教育，避免吸烟和接触有害物质[4]。
Q4
LHON男性与女性患者有什么不同？
LHON有一种特殊现象：男性患病风险一般是女性的4-5倍，这种现象称为性别偏倚（gender bias）这种性别差异的机制目前还不清楚，可能与雌激素、吸烟、环境因素和核基因表达相关[4]。虽然男性患病风险高，但由于LHON致病突变位于线粒体基因组，而胚胎的线粒体全都来自女性卵子，因此男性患者不会把致病基因传给子代，可以放心生育。而对于女性患者，需要对其提供必要的生育指导来避免患儿出生。
图 4：LHON母系遗传机制
Leber遗传性视神经病变如何治疗？
目前，Leber遗传性视神经病变没有特效治疗药物，服用维生素C，维生素E和维生素B12等药物效果有限。研究表明：艾地苯醌（一种合成形式的辅酶Q10）的临床试验已在大约一半的病例中显示出有效性。另一种显示出有希望的治疗药物是是美国食品和药物管理局（FDA）批准的EPI-743，这种药物类似于艾地苯醌，但含有轻微的差异，可以促进视力恢复。目前科学家和临床医生在积极探索激素治疗、线粒体替代和基因治疗等新的治疗方法。
Q5
LHON如何才能做到早诊断早治疗？
诊断要依靠患者临床表现、眼科检查、影像学、组织病理和线粒体突变检测等方法来明确， 对LHON家庭我们要尽早干预，对其进行健康教育，避免接触有毒有害物质，做到不吸烟、不喝酒，发生症状要尽早就诊。
Q6
Leber遗传性视神经病变可以预防吗？
胎儿无法避免从母亲那里继承突变的线粒体基因。如果女性患者打算生育，要进行必要的产前检查，可以采取供卵或者领养来避免患儿出生，但剥夺女性生育遗传学上后代的机会非常残忍。线粒体置换可以阻止携带线粒体突变DNA的母亲将致病性线粒体传递给下一代的子女。主要的方式包括原核移植、纺锤体-染色体复合物移植和极体移植。但是线粒体置换技术的安全性和有效性仍有待进一步研究证实[5]。
16岁突然失明是种什么体验呢？大概是有再远大的理想，有再坚强的品格，想到失明也会颤抖，然后失去所有锋芒与勇气吧。但无法避免，就只能勇敢面对，上帝在你面前关上一扇门，也同样会为你打开一扇窗户。现在，LHON患者张明遇见了自己的爱人，与别人合作开了一家盲人按摩店。他说，他现在的梦想是开一家属于自己的按摩中心，治疗上，张明也在积极配合着医生，开始戒烟戒酒、减少用眼、限制高糖饮食、避免神经毒性化学物质。在“患者交流群”中他们聊的最多的就是“等药”，期望针对治疗线粒体疾病的新药物Elamipretide (SS-31),MTP-131早点研发成功投入市场。
生活不会辜负勇敢生活的人，希望像张明这样的患者，永不妥协于命运，努力生活，找到属于自己的那扇窗，也希望科学家和临床医生早日突破科学技术的桎梏，让LHON患者迎来希望的春天！
参考文献：
1. Carelli, V., F.N. Ross-Cisneros, and A.A. Sadun, Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Progress in retinal and eye research, 2004. 23(1): p. 53-89.
2. Catarino, C.B., et al., Characterization of a Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) family harboring two primary LHON mutations m.11778G>A and m.14484T>C of the mitochondrial DNA. Mitochondrion, 2017. 36: p. 15-20.
3. Meyerson, C., G. Van Stavern, and C. McClelland, Leber hereditary optic neuropathy: current perspectives. Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.), 2015. 9: p. 1165-1176.
4. Yu-Wai-Man, P., P.G. Griffiths, and P.F. Chinnery, Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies. Progress in retinal and eye research, 2011. 30(2).
5. Kang, E., et al., Mitochondrial replacement in human oocytes carrying pathogenic mitochondrial DNA mutations. Nature, 2016. 540(7632): p. 270-275.
撰稿人：安徽医科大学第一临床医学院 储琛双 苏荀
绘图：安徽医科大学第二临床医学院 廉牧青
指导老师：安徽医科大学第一附属医院 纪冬梅
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