国外的学者意外发现了这样一个患有Leber遗传性视神经病（LHON）伴肌张力障碍的五世同堂的西班牙裔家族。先证者是一个10岁的女孩，她在2岁时出现轻度的临床症状，5岁时发展成为全身性的肌张力障碍，8岁时观察到皮质脊髓束功能障碍、构音障碍和眼外肌受累。她的哥哥在13岁时出现轻度肌张力障碍，并且伴随着更严重的智力障碍。他们的母亲在32岁时出现了LHON典型的双侧视神经萎缩，而他们的父亲是一个正常人。

进一步家系筛查发现，在这个包含了79人的庞大家族中竟然有22个人都受到了这一疾病的影响，临床表现从仅仅患有LHON到包括肌张力障碍在内的严重神经系统疾病等等各不相同，并且症状的严重程度似乎随着代际的传递而不断加重。

在之前的科普中，我们已经了解到了这样一种由线粒体DNA突变所引起的母系遗传疾病——Leber遗传性视神经病（LHON）。LHON的患者通常表现为视力障碍，随后的几个月之内出现无痛性完全或接近完全的视力丧失，视野缺损是其最具特征性的临床表现。LHON在各个年龄段都可以发病，但主要集中于年龄在15-25岁之间的男性，而在女性中常见发病年龄范围则要更大一些。并且由于一些目前尚不清楚的原因，男性患者所占的比率约为女性的五倍。

关于这一疾病的发现过程，最早可以追溯到1871年，由德国的一位眼科医生Leber首先报告了这一疾病。而美国的Wallace研究组则于1988年首次确定了LHON的病因——是由线粒体DNA突变所导致。二十世纪九十年代的研究则陆续发现了90％～95％的LHON患者都与3种原发性线粒体DNA突变有关——mt. 11778G>A、mt. 3460G>A、mt. 14484T>C。在亚洲，大多数患者携带11778突变，其次为14484突变，而3460突变则很少见。但尚有5％～10％的散发病例，没有家族史，临床表现与LHON非常相似，但不携带这3种原发突变。那么是否还存在新的突变位点可以导致LHON的发生呢？

研究者们仔细研究了这个家系中发病的22个患者，发现他们的亲缘关系都是依靠各自的母亲所联系起来，这一点符合遗传学中“母系遗传”的概念。并且由于这个家系的患者虽然也有其他不同于LHON的表现，但大多具有LHON的症状，因此，研究者们结合LHON这一疾病的特点，怀疑这个家族中也存在着一种线粒体DNA突变，并对此展开了研究。

通过一系列的研究，终于在应用线粒体DNA测序技术对这个家族中所有患者的线粒体DNA序列进行分析时，发现了一个以前从没被发现过的mtDNA 14459位点的基因突变，并通过大量人群对照，证实了这个突变是这个家系所独有的。更进一步的研究发现，先证者的父亲并没有检测到这一突变，而在家系中的另外5位母系亲属中都检测到该突变。因此，对这个LHON和肌张力障碍家系的研究表明，mtDNA 14459位点处的基因突变很可能是导致该病的原因。

14459位点的突变与导致LHON发病的三个常见位点之一的14484突变非常相似，因此m.14459 G>A与m.14484 T>C 类似，都是导致LHON和/或神经疾病相关的ND6基因突变。

目前，m.14459 G>A突变的携带者/患者的突变水平介于4%到99%不等，男女之间发病率相似，而传统的LHON男性发病显著高于女性。突变率>97%的患者大都以神经系统疾病为主，包括精神运动迟缓、智力障碍、神经纤维瘤、肌张力障碍、痉挛、癫痫以及轻度偏瘫等等，并且不单表现为一种临床症状，大多同时出现多种症状，视力障碍反而不占主导地位，但是也有个别患者即使突变率为99%也没有出现任何临床症状。突变率在4%-73%之间的患者大多以视力损伤为主要表现，包括视神经萎缩、视力丧失等等，其他症状如听力丧失、共济失调等也有出现，一位突变率仅为4%的患者出现了中风发作的症状。因此，突变率与临床症状的轻重没有必然的联系，即使是相同的突变率，临床表现也各不相同。这可能和这一突变所具有高度的组织特异性有关，也就是在不同的组织和器官中具有不同的突变水平，便产生了多种多样的临床表型。

m.14459 G>A突变被认为是LHON罕见的致病突变。目前，国内外已报道的m.14459 G>A突变主要累及中枢神经系统和骨骼肌，有一些患者可能出现更多的全身表现，引起的临床表型有LHON、早发性肌张力障碍、LHON伴早发性肌张力障碍（LDYT）、Leigh综合征（LS）和其他神经损害和基底节区对称性病灶等表现，也有罕见的线粒体脑病患者的报道。

对于携带m.14459 G>A突变的妈妈来说，要如何生育一个健康的宝宝呢？

首先，目前并没有证据表明突变率和临床表型之间有明显的相关性，即使是突变率也可能达到99％也可能表现为无症状的携带者，并且即使突变率相同的患者，他们的临床表型也可能各不相同，因此不能简单的依靠突变率来预测子代是否会发病。

如果从亲代传递给子代的突变mtDNA量很少，那么子代则需要很长时间的体细胞突变积累才能达到发病阈值，出现相应的临床症状，有些甚至可能终生都没有达到阈值而没有临床表现；但如果从亲代遗传的量很多，子代可能短时间的积累就能达到发病阈值；而如果从亲代传递的是纯合突变型mtDNA，那么子代则不需要自身的体细胞突变积累就已经达到了表达的阈值，一旦具备其他条件，就可能立即出现临床症状。

由于mtDNA突变所导致疾病的症状可能很严重，并且缺乏有效的治疗方法，只能依靠缓解症状来延缓疾病的发展。因此对于携带m.14459 G>A突变的女性来说，想要生育一个不发病的健康子代，有望通过胚胎植入前线粒体遗传学检测技术，筛选出低或零异质性的胚胎进行移植，从而减少子代的发病概率。

参考文献：

[1]Jun AS, Brown MD, Wallace DC. A mitochondrial DNA mutation at nucleotide pair 14459 of the NADH dehydrogenase subunit 6 gene associated with maternally inherited Leber hereditary optic neuropathy and dystonia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Jun 21;91(13):6206-10. 

[2]Ronchi D, Cosi A, Tonduti D, et al. Clinical and molecular features of an infant patient affected by Leigh Disease associated to m.14459G>A mitochondrial DNA mutation: a case report. BMC Neurol. 2011 Jul 12;11:85.