使用线粒体和核基因组的分子遗传学和基因组学研究儿童和成人原发性线粒体疾病的遗传景观
题目：Genetic landscape of primary mitochondrial diseases in children and adults using molecular genetics and genomic investigations of mitochondrial and nuclear genome
主要作者： Anastasia Ambrose, Shalini Bahl
发表时间： 2024-11-12
DOI： https://doi.org/10.1186/s13023-024-03437-x
期刊：Orphanet Journal of Rare Diseases
文献类型： Journal Article
摘要
背景：原发性线粒体疾病（PMD）是最常见的代谢性遗传疾病之一。它们是由于线粒体基因组（mtDNA）或核基因组（nDNA）中的致病变异损害了线粒体功能和/或结构所致。我们假设，线粒体病与其他类线粒体病的遗传疾病之间存在重叠。为此，我们进行了一项回顾性队列研究。
方法：纳入所有接受分子遗传学和基因组学检查的疑似 PMD 患者。比较分组：(1)mtDNA-PMD患者；(2)nDNA-PMD患者；(3)患有其他模仿PMD遗传病（非PMD）的患者；(4)未确诊遗传病的患者。
结果：297 人符合纳入标准。分子遗传学和基因组调查的诊断率为 31.3%，其中临床外显子组测序为 37%，线粒体基因组测序为 15.8%。我们发现了 71 名 PMD 患者（mtDNA n = 41，nDNA n = 30）和 22 名非 PMD 患者。与儿童相比，成人的 mtDNA-PMD 百分比更高（p 值 = 0.00123）。儿童和成人 PMD 患者的表型差异具有统计学意义。
讨论：我们报告了一大批 PMD 患者以及尿液线粒体基因组测序的诊断率（16.1%）。我们认为肝脏表型可能是渐进的，应进一步研究 PMD。我们发现了非 PMD 基因与其对线粒体机制的间接影响之间的关系。与非PMD组相比，PMD组在肌肉、心脏、眼科表型、癫痫发作、听力损失、周围神经病变等方面的差异有统计学意义。
关键词：外显子组测序；线粒体基因组测序；原发性线粒体疾病
🔍 一句话总结
本研究构建了儿童和成人原发性线粒体疾病的详细遗传图景，揭示了mtDNA和nDNA致病变异的分布特征，强调了诊断和表型特征的差异，以及与其他类PMD的遗传性疾病的区分。
📝 内容提炼
1. 高诊断率的分子检测方法：对297名疑似PMD患者进行分子遗传学和基因组学检测，发现总体诊断率为31.3%，其中临床外显子组测序诊断率为37%，线粒体基因组测序诊断率为15.8%。
2. 成人中mtDNA-PMD更为常见：在71例确诊的PMD患者中，成人中mtDNA-PMD的比例显著高于儿童，提示年龄与mtDNA突变累积之间的关联（p值=0.00123）。
3. PMD与非PMD的表型差异：比较PMD患者和非PMD患者的临床表型，发现肌肉、心脏、眼科症状、癫痫、听力损失、周围神经病变在PMD组中更为常见，而神经发育障碍和胃肠道症状在非PMD组中更为突出。
4. 尿液线粒体基因组测序的价值：首次报道了尿液线粒体基因组测序在PMD诊断中的诊断率（16.1%），为非侵入性检测提供了重要依据。
5. 肝脏表型的重要性：发现肝脏受累可能是PMD的进行性表现，强调了对肝功能的持续监测对于理解疾病自然史和管理的重要性。
👍 推荐理由
该研究深入解析了原发性线粒体疾病的遗传基础，利用大规模的分子遗传学和基因组学检测，详细绘制了PMD患者中mtDNA和nDNA突变的分布和频率。研究发现，成人中mtDNA突变导致的PMD比例高于儿童，提示了年龄与mtDNA突变累积的相关性。通过比较PMD与其他类PMD的遗传性疾病，研究强调了特定表型在疾病区分中的重要性，强调了尿液线粒体基因组测序的应用，为非侵入性的诊断方法提供了新思路。
参考文献：
Ambrose A, Bahl S, Sharma S, Zhang D, Hung C, Jain-Ghai S, Chan A, Mercimek-Andrews S. Genetic landscape of primary mitochondrial diseases in children and adults using molecular genetics and genomic investigations of mitochondrial and nuclear genome. Orphanet J Rare Dis. 2024 Nov 12;19(1):424. doi: 10.1186/s13023-024-03437-x. PMID: 39533303; PMCID: PMC11555972.
原文链接：
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-024-03437-x#Sec10
编辑：安徽医科大学第一临床医学院 高御洲 张宁
指导老师：安徽医科大学第一附属医院 纪冬梅
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