基因编辑引发线粒体DNA向核基因组的转移
题目：Transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome during induced DNA breaks
主要作者： Jinchun Wu, Yang Liu
发表时间： 2024-11-01
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-024-53806-0
期刊：Nature Communications
文献类型： Original Article
摘要
线粒体是细胞的动力源，其独特的 DNA 使其成为基因编辑治疗遗传疾病的潜在目标。然而，基因组编辑对线粒体DNA（mtDNA）稳定性的影响仍然是一个谜。我们的研究揭示了以前未知的基因组编辑风险，即核编辑和线粒体编辑都会在各种细胞类型（包括人类细胞系、原代T细胞和小鼠胚胎）中导致线粒体DNA片段向核基因组的明显转移。此外，药物诱导的线粒体应激和 mtDNA 断裂会加剧 mtDNA 向核基因组的转移。值得注意的是，我们观察到线粒体编辑器（包括 mitoTALEN 和最近开发的碱基编辑器 DdCBE）也能增强 mtDNA 与核基因组之间的串扰。此外，我们还提供了一种实用的解决方案，即在 DdCBE 编辑过程中联合表达 TREX1 或 TREX2 外切酶。这些发现意味着线粒体在诱导DNA断裂期间基因组的不稳定性，并解释了线粒体-核DNA片段的起源。
🔍 一句话总结
本研究揭示了基因编辑可能引发线粒体DNA转移至核基因组，并提供了解决方案以减轻此类基因组不稳定性。
📝 内容提炼
1. 线粒体DNA转移：研究发现，基因编辑（包括CRISPR-Cas系统和线粒体编辑器DdCBE）可导致线粒体DNA片段与核基因组的融合，尤其在药物诱导的mtDNA断裂或线粒体应激情况下，这一现象更加明显。
2. 影响细胞类型：mtDNA与核DNA的融合现象在多种细胞类型中都有发现，包括人类HEK293T细胞、初级T细胞以及小鼠胚胎。
3. 基因编辑工具比较：Cas9、Cas12a和线粒体编辑工具（mitoTALEN和DdCBE），在引起mtDNA与核DNA融合的频率上有所不同。Cas9变体（特别是SpCas9）与Cas12家族相比，更容易导致mtDNA的转移。
4. 应激加剧DNA融合：线粒体的应激处理，如使用CCCP（氯仿化合物）或Paraquat（除草剂）等，能够显著增加mtDNA向核基因组的转移。这一发现表明在使用基因编辑技术进行疾病治疗时，这一现象可能成为不容忽视的风险因素。
5. 临床意义：研究指出，mtDNA与核基因组的融合可能会导致基因表达的改变，甚至引发癌症等疾病的发生。随着基因编辑技术在临床中的应用，尤其是在细胞疗法（如免疫细胞治疗）中，mtDNA融合的副作用可能会影响治疗的安全性。
6. 解决方案：为了减少mtDNA与核DNA融合的风险，研究人员提出了一种解决方案，通过共同表达TREX1或TREX2外核酸酶来降解mtDNA碎片，从而减少mtDNA的转移。
👍 推荐理由
本研究深入探讨了基因编辑技术中可能引发的mtDNA与核DNA融合现象，揭示了基因编辑所带来的潜在基因组不稳定性风险，尤其是在临床应用中可能引发的副作用。本研究的发现对未来基因编辑技术的临床应用具有重要意义。如何在不损害治疗效果的前提下，避免因基因编辑带来的副作用，将是基因编辑疗法进一步推广的关键。
参考文献：
Wu J, Liu Y, Ou L, Gan T, Zhangding Z, Yuan S, Liu X, Liu M, Li J, Yin J, Xin C, Tian Y, Hu J. Transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome during induced DNA breaks. Nat Commun. 2024 Nov 1;15(1):9438. doi: 10.1038/s41467-024-53806-0. PMID: 39487167; PMCID: PMC11530683.
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53806-0
编辑：安徽医科大学第一临床医学院 高御洲 张宁
指导老师：安徽医科大学第一附属医院 纪冬梅
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