Leigh综合征(LS)是一种婴幼儿神经退行性疾病，具有多种临床表现和典型的神经病理表现，是影响大脑发育的各种氧化代谢缺陷的常见临床和神经病理结果。临床病程多变，但多数情况下在婴儿出生后半年内起病，预后较差，亚急性进展导致患者在数月或数年内死亡。Leigh综合征可通过独特的神经病理病变或相应的CT/MRI图像识别，包括基底神经节、丘脑、脑干和脊髓的对称坏死灶。同时伴有血清和脑脊液乳酸水平的升高。引起LS的病因通常包括X染色体隐性遗传的丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC)缺乏、常染色体隐性遗传的细胞色素c氧化酶（复合体IV）缺乏或NADH脱氢酶(复合体I)缺乏症以及母系遗传的mtDNA8993T>G/C突变。

早在1995年，就有关于母系遗传性mtDNA9176T>C突变导致患者双侧纹状体坏死的报道。先证者是一名6岁的男孩，在16个月大时就因为出现了发育迟缓的症状而去医院就诊。最初他的生长发育都是正常的，但是在4个月大时他还不能翻身，身高、体重和头围从6个月大时的第50百分位下降到12个月大时的第5百分位，在他去医院的前几个月曾出现过5天不明原因的呼吸急促。评估发现他存在眼外肌麻痹和轻度的动眼障碍，全身肌肉张力普遍减弱，但肌腱反射灵敏，脚踝处出现非持续性阵挛。在医院进行一段时间的康复治疗后，他的状况逐渐好转，在20个月大的时候他就能自己站起来了。但是在他3岁的时候还不能正常对话与行走。

世界首例成人阶段起病的案例在2000年被报道。患者是一位29岁的母亲，突发性共济失调、头痛、视力模糊，需入院进行治疗。脑部MRI检查、血液和脑脊液乳酸水平都是正常的。与之前所报道的病例不同，她并没有经历病毒感染等相关“代谢考验”。或许是因为这个原因，她的症状在发病后的9个月逐渐缓解，目前并没有Leigh综合征的类似症状。

该患儿脑磁共振成像(MRI)显示双侧T1和T2信号在壳核和导水管周围区增加。动脉血浆乳酸水平升高为0.98 mmol/L(正常范围为0.30 ~ 0.80 mmol/L)。血浆丙酮酸水平是正常的。脑脊液乳酸和丙酮酸值均轻度升高。脑脊液蛋白质和葡萄糖含量正常。取该患者的成纤维细胞进行培养并完成线粒体呼吸链相关的酶学检测，包括活化的丙酮酸脱氢酶复合体，丙酮酸羧化酶在内的相关检测结果均为正常。肌肉活检显示I型和II型纤维轻度非特异性萎缩，未见破碎粗大的肌红纤维。

比该先证者大5岁的哥哥在8岁时因为病毒感染而出现头痛和精神状态的改变，同时伴有脸部肌肉的僵硬语言能力的退化。2周后，他出现了双手舞蹈样动作和肌阵挛。脑部MRI显示双侧纹状体T1、T2信号增加。11岁时他因为学习困难需要接受特殊教育，同时伴有运动协调性差。但近2年来他的病情没有继续进展。

经过基因检测，该先证者外周血、肌肉和成纤维细胞中均发现同质性mtDNA9176T>C突变，其有症状的哥哥外周血中突变比例为98%，其母亲携带7%的突变，而先证者另外两位无症状的哥哥姐姐分别携带比例为55%和76%的突变，其父亲不含有该位点突变。

在2000年，国际上提出针对mtDNA点突变导致的线粒体遗传病的产前诊断，需满足以下三个条件：①野生型mtDNA的比例(突变负荷)与疾病严重程度之间的密切联系；②突变mtDNA在所有组织中分布均匀；③无论是在孕期还是胎儿出生以后随着时间的推移突变负载没有变化。由于线粒体遗传存在复制分离和遗传瓶颈效应，对于大多数mtDNA点突变而言都无法满足以上三点要求，这无疑对线粒体遗传病的产前诊断提出了巨大的挑战。

正因如此，对于无症状的母系亲属自然妊娠后产前诊断的报道在2005年才首次出现在大众视野之中。该孕妇是在一个来自荷兰家系中筛查发现的，她本人携带55%的异质性mtDNA。她的姨妈先后自然妊娠生下了两个儿子和一个女儿，三人均携带90%以上的mtDNA9176T>C突变。在当时仍旧缺乏足够的基因型——临床表型之间相关性的可靠数据，经过充分的知情同意之后，该患者接受了绒毛活检和羊水穿刺，测序结果分别为87%和88%。根据既往的病例报道，有症状的患者突变比例均大于90%，因此该患者夫妇选择继续妊娠，最终剩下了一个看似健康的女婴。该婴儿在1岁时生长发育都是正常的。尽管现有技术能够保证产前诊断检测突变比例的准确性，但是该携带者在成长过程中是否发病，我们仍然保持担忧。出于伦理原因，并未对该婴儿进行后续的生化或基因检测，但仍然需要对其成长严密监测，因为相当一部分携带mtDNA9176T>C突变的儿童是在2岁以后才出现症状的。

主要参考文献：

1 Thyagarajan D, Shanske S, Vazquez-Memije M, et al. A novel mitochondrial ATPase 6 point mutation in familial bilateral striatal necrosis. Ann Neurol. 1995 Sep;38(3):468-72. doi: 10.1002/ana.410380321. PMID: 7668837.

2 Jacobs LJ, de Coo IF, Nijland JG, et al, Smeets HJ. Transmission and prenatal diagnosis of the T9176C mitochondrial DNA mutation. Mol Hum Reprod. 2005 Mar;11(3):223-8. doi: 10.1093/molehr/gah152. Epub 2005 Feb 11. PMID: 15709156.

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4 王丽辉,郑华城,杨花芳,等.儿童Leigh综合征4例临床分析[J].临床儿科杂志,2016,34(02):111-114.