从新生儿期的严重脑病到成年晚期的运动不耐受，线粒体DNA（mtDNA）突变与一系列令人印象深刻的临床表现有关。线粒体转移RNA（mt-tRNA）基因中的致病性突变通常与明确的临床综合征相关，但表型和遗传异质性符合线粒体遗传的一般规律。这对于mt-tRNALys（MTTK）基因尤其如此，MTTK基因突变常导致MERRF（肌阵挛癫痫和粗糙红纤维）综合征，该综合征可由多种突变引起，其中一些突变还实现了其他表型，包括心肌病及胃肠道症状。突变类型最常见的是m.8344A>G突变，不过在并不常见的MERRF综合征病例中，还发现了另一种tRNALys突变m.8356T>C。既往文献也报道了多种mt-tRNALys基因突变，包括其他已确定致病的突变m.8363>A和m.8313G>A，m.8340G>A，以及可能致病的tRNALys突变m.8296A>G和m.8342G>A。人类mt - tRNA基因中越来越多的点突变与严重的神经退行性和/或肌肉疾病相关，这些突变中的绝大多数会导致线粒体蛋白质合成速率的降低（tRNA氨基酰化是蛋白质生物合成的关键步骤，可能此过程受到影响）。 

MTTK基因m.8328G>A 突变以前曾在线粒体脑病的案例中报道过。一名49岁女性患者，突变的mtDNA水平在肌肉中为57%，在成纤维细胞中为13%，在淋巴细胞中为10%。肌肉组织组织化学显示细胞色素c氧化酶缺乏纤维，线粒体异常积聚。肌肉线粒体生化表现为轻度细胞色素c氧化酶缺乏。细胞色素c氧化酶阳性肌纤维中mtDNA突变与正常mtDNA的平均比值为59%，而细胞色素c氧化酶阴性肌纤维中mtDNA突变与正常mtDNA的平均比值为95%。此女性的母亲和女儿的肌肉或淋巴细胞中未发现该突变，22岁女儿的肌肉活检未见异常。患者90岁的母亲的肌肉活检显示偶尔有cox缺陷的肌纤维。 

最近在此报告第二例患者，该患者由于这种突变引起运动不耐受，近端肌无力和双边上睑下垂。这是一位59岁的男性，患有长期（大于20年）双侧上睑下垂，有3年的运动不耐受史。在大腿疼痛之前，他只能舒适地行走50米，但没有外周血管疾病的临床证据。既往存在高血压、饮食控制型糖尿病和切除的Dukes B结肠癌等病史，无肿瘤复发的临床证据。他的母亲已经86岁了，仍然充满活力，没有无力或双睑下垂。检查发现双侧上睑下垂，但眼球运动无限制，轻度近端无力。膝关节和踝关节反射消失，但感觉正常，足底反射为屈肌反射。神经传导研究证实轻度感觉运动轴突神经病伴斑片状肌病改变，但额肌单纤维肌电图正常。在DM 1或DM 2遗传位点均无扩张证据，心电图正常。肌酸激酶轻度升高至277 IU/l。肌肉活检的组织化学评估显示多于30%的COX-缺陷纤维，其中许多表现出异常线粒体积聚。线粒体基因组的直接测序揭示了MTTK基因中先前报道的8328G>A突变，其被证实为肌肉中的异质性（82%突变负荷）。单个肌纤维分析显示，COX-缺陷纤维中的突变水平（95.4 ± 1.2（n = 12））高于COX-阳性纤维（43.7±8.4%，n = 11）（p＜0.0001），证实了致病性。

依据第二个m.8328G>A突变病例提出了三个重要观点：

（1）它强调MTTK基因突变的可变表型表达，其通常与破坏性的神经系统表现相关，包括肌阵挛和癫痫，如在典型MERRF患者甚至MNGIE（线粒体神经胃肠脑肌病）中观察到的。

（2）它证实了这种特定突变的致病性。虽然mt-tRNA基因在历史上被认为是致病突变的热点，但最近对报告的“致病性”突变的调查强调了许多可能是中性的多态性变体。鉴于MitoMAP数据库将所有报告的致病性mt-tRNA突变列为“临时”直到该突变在第二个家族中被描述，McFarland及其同事开发了一种评分系统以指定任何给定mt-tRNA突变的致病性评分。该评分包括此因素和其他（生化，遗传，家族和结构）因素。具有8328G>A变化的第二个病例的记录将得分20分中的15分归因于该突变，对于报告为该基因中的致病突变，只有8344A>G MERRF突变（可能得20分中的18分）得分更高。

（3）如前所述，我们没有检测到这种突变在患者母亲和她儿子之间的母体传播的证据。8328G>A突变似乎限于患者的骨骼肌，与纯肌肉表型一致，尽管目前不能确定它是否分离到中枢神经系统组织。