线粒体对于大多数真核生物的生存是必不可少的。线粒体具有独立的线粒体基因组（mtDNA），在人类中编码13种与氧化磷酸化（OXPHOS）相关的蛋白质。这些蛋白质都是位于电子传递链（ETC）中的酶亚基。其他ETC酶亚基由核基因组（nDNA）编码，然后导入线粒体。因此，线粒体不是独立的，而是与细胞核密切相关。最近的研究表明，线粒体除了在生物能量学中起着至关重要的作用外，还在细胞所需的生物活性物质的代谢中起着重要作用，例如脂肪酸氧化、血红素代谢和单碳代谢。UPR^mt是从线粒体到细胞核的逆行信号传导途径，用于维持线粒体蛋白平衡。

当线粒体中发生蛋白质折叠错误时，UPR^mt通过激活线粒体伴侣蛋白和蛋白酶来帮助蛋白质的正确折叠或去除错误折叠的蛋白质，从而维持蛋白质稳态。UPRmt还可以通过其他方式来保护线粒体功能，例如通过促进氧化磷酸化相关亚基的组装和辅酶Q的合成来预防电子传递链功能障碍。线粒体疾病是一组遗传性疾病，其特征是氧化磷酸化缺陷导致ATP合成受损。因此，我们提出一个设想，即UPR^mt是否可作为治疗线粒体疾病的潜在治疗方法。

在哺乳动物中，越来越多的证据表明线粒体综合应激反应（ISR）与UPR^mt密切相关。通过使eIF-2的α亚基的丝氨酸残基磷酸化，ISR可以促使总的蛋白翻译减少，而参与环境适应的蛋白质的合成增加。事实上，翻译抑制正在成为治疗线粒体疾病的潜在方法。

随着对UPR^mt和ISR机制的深入了解，它们在线粒体疾病的功能和相互作用逐渐引起人们的关注。在本综述中，我们重点讨论UPR^mt和ISR的分子机制、相互联系以及它们在线粒体疾病发病机制中的作用。我们还讨论了它们在线粒体疾病治疗中的可能应用。

UPR^mt是一种应激反应，其中，线粒体启动一组由核DNA编码的基因（例如线粒体热休克蛋白和蛋白酶）的转录激活，以维持蛋白质稳态。目前已经确定了该反应所需要的一些关键激活因子，包括CLPP、UBL-5、DVE-1、ATFS-1、LONP-1和HAF-1。以及所还相应的代谢途径：未折叠的蛋白质被线粒体基质中的CLPP蛋白酶降解为多肽，多肽通过HAF-1基质多肽转运蛋白转运到细胞质中，以激活UBL-5和DVE-1转录复合因子。但这需要通过更多的研究加以验证。

UPR^mt的启动还需要染色质重组，这取决于 MET-2 和 LIN-65 组蛋白甲基转移酶。通常，LIN65位于细胞质中，而DVE-1和UBL-5分布在核周区域周围。在应激条件下，MET-2被激活以促进LIN65重新分布到核周区域。然后，LIN65促进DVE-1和UBL-5的再分布和染色质重组来启动UPR^mt反应。

作为UPR^mt的关键调控因子，ATFS-1具有核定位序列、C端亮氨酸拉链结构域和N末端线粒体靶向序列。在正常情况下，ATFS-1被转运到线粒体基质后，被LONP-1蛋白酶降解。然而，当许多因素导致ATFS-1转运受损时，例如体内蛋白质平衡紊乱、缺氧和线粒体膜电位异常，ATFS-1会在细胞核周围积聚以启动核调控的线粒体修复程序。尽管 ATFS-1 积累导致线粒体功能障碍相关基因、OXPHOS 相关亚基编码基因和三羧酸循环 （TCA） 相关基因的转录减少，但与线粒体核糖体功能相关的 50 多个基因上调，mtDNA 复制所需的基因和心磷脂生物合成途径的基因也是如此，这对于线粒体内膜合成至关重要。此外，运输线粒体蛋白和OXPHOS复合物组装所需的基因也被上调。此外，参与活性氧（ROS）清除的20多个基因的以ATFS-1依赖性方式诱导表达。总体而言，由于这些生物学变化，线粒体功能最终得以恢复。虽然UPR^mt的调控因子在哺乳动物中与秀丽隐杆线虫相似，但它也具有其独特的特征。

综合应激反应是细胞中响应各种刺激和生理变化而激活的信号通路。ISR通过调控三元复合物（TC）的浓度来调节蛋白质翻译。TC由eIF2（由α、β和γ亚基组成）、鸟苷 5′-三磷酸 （GTP） 和带电荷的甲硫酰基引发剂tRNA（Met-tRNAi）组成。TC对于AUG转录起始因子的启动至关重要。在四种不同的激酶（即GCN2、PERK、HRI和PKR）的调控下，刺激eIF2α亚基丝氨酸残基的磷酸化，从而影响TC浓度，导致蛋白质合成的整体水平降低，同时参与适应环境变化的应激相关蛋白质的合成增加。例如，当线粒体功能受损时，eIF2α磷酸化会增加CHOP、ATF4和ATF5的转录，引起一系列恢复线粒体功能的反应。除了磷酸化eIF2的四种专门的eIF2激酶外，还有两种特定的磷酸酶拮抗该反应。两种磷酸酶都包含一个共同的催化核心亚基（蛋白磷酸酶1）和一个调节亚基（GADD1或CReP），使磷酸酶能够特异性作用于eIF2。

线粒体呼吸链功能障碍期间ISR的激活主要通过两种激酶实现：HRI和GCN2。首先，线粒体功能障碍激活OMA1（一种定位于线粒体内膜的蛋白酶），以促进DEREL转化为DELES（一种参与ISR的蛋白质，有两种形式）。后者激活HRI，进而导致ATF4表达增加。第二种，线粒体功能障碍减少细胞质天冬氨酸和天冬酰胺，导致GCN2活化，进而激活ISR。ISR活化后，uORFS、CHOP、ATF4和ATF5的下游分子优先翻译。通常，uORFS会抑制下游翻译。然而，ISR活化引起的eIF2α磷酸化抑制了uORFS的作用，从而相对增加了其下游翻译。

CHOP在线粒体功能障碍时表达增加，并与C/EBPβ相互作用，C/EBPβ倾向于在核周区域积聚，然后调节ATF4。ATF4在UPR^mt中发挥重要作用。ATF4作为ISR的重要下游靶基因，可刺激细胞代谢物，尤其是丝氨酸的改变。丝氨酸参与线粒体疾病的发病，如线粒体相关酒精性肝病。在哺乳动物中，ATF5是UPR^mt的关键调节因子。最近一项关于引起线粒体疾病的点突变的研究发现，敲除ATF5可抑制UPR^mt的过度激活，从而改善线粒体功能。

与母系遗传的mtDNA不同，核DNA（nDNA）遵循经典的孟德尔遗传。自1985年报道首例由nDNA突变引起的线粒体疾病病例以来，已相继发现了引起线粒体疾病的各种nDNA突变：首先，编码呼吸链亚基的基因突变，例如与复合物I活性相关的突变；第二，编码参与mtDNA复制或转录的蛋白质的核基因，例如与MNGIE相关的TP基因；第三，与蛋白质组装和维持蛋白质功能相关的基因突变，如遗传性痉挛性截瘫。

随着NGS技术的出现，致病突变的发现以惊人的速度推进，迄今已鉴定出300多种影响OXPHOS的致病突变。由于临床表型和基因型之间缺乏相关性、临床受累组织的变异性以及突变模式的多样性，建立基因诊断是一个具有挑战性的过程。这些突变的研究不仅有助于阐明线粒体疾病的发病机制，而且为线粒体疾病的诊断和潜在的治疗方向提供了证据。其中，nDNA中的致病突变在儿科病例中更为普遍，而mtDNA突变在成人中更为常见。

线粒体疾病发生发展的机制是由各种原因引起的呼吸链功能障碍。高通量组学技术的改进和应用使人们能够更全面地了解线粒体的生理功能。在线粒体功能障碍的情况下，被激活的UPR^mt通过改善葡萄糖摄取能力、增强糖酵解、促进 OXPHOS 相关亚基的组装以及通过调节相关基因提高线粒体抗氧化能力来增加ATP的产生。UPR^mt通过上述方式有效降低线粒体负荷、修复线粒体功能。如果UPR^mt无法减少线粒体负荷，则会通过线粒体自噬-溶酶体途径启动线粒体自噬。主要的细胞内线粒体自噬途径由PINK1（PTEN诱导的推定激酶1）和Parkin（E3泛素连接酶）介导。通过选择性线粒体自噬及时适当地去除受损或老化的线粒体对于维持细胞内稳态很重要。最近的一项研究发现，线粒体自噬的激活缓解了老年小鼠和人类患者骨骼肌的线粒体功能障碍。同样，ISR通过改变相关物质的表达来保护细胞，例如核苷酸、丝氨酸以及FGF21和GDF15细胞代谢因子。如果压力没有减少，ISR会触发细胞凋亡以消除受损细胞。这表明启动ISR和UPR^mt，至少在一些线粒体疾病中，可以起到保护作用。

虽然启动UPR^mt有助于促进线粒体功能的恢复，一些研究也表明，UPR^mt过度激活会导致一些有害的结果，例如突变mtDNA累积的增加和线粒体损伤的加剧。此外，在哺乳动物中，UPR^mt作用于线粒体功能的机制可能更复杂，需要进一步研究。ISR与UPR^mt密不可分，研究还表明其可能与线粒体相关疾病有关，例如AD患者线粒体功能障碍激活ISR。然而，当ISR持续激活时，也可能导致有害影响，例如过度激活ISR导致动脉粥样硬化。这两者之间的关系及其在线粒体疾病中的作用仍需要进一步验证，以帮助理解线粒体发病机制并帮助制定治疗方案。

由于线粒体疾病发病机制和临床表现的复杂性，缺乏有效的治疗方法。一般而言，对症治疗比病因治疗更常见。目前，主要治疗方法可分为以下几种：第一种是对症治疗，如对肌张力低下患者的耐力训练和听力障碍患者使用助听器。第二种是增强线粒体呼吸链功能，例如使用艾地苯醌治疗Leber遗传性视神经病变，使用二氯乙酸盐治疗线粒体疾病的乳酸酸中毒。第三种是使用苯扎贝特增加线粒体生物合成，苯扎贝特是一种PPAR激动剂，可以影响PPAR-PCG-1α途径；或使用白藜芦醇诱导线粒体生物发生，白藜芦醇通过激活sirtuins诱导PCG-1α活化。第四种是基因治疗，用载体引入正常基因，纠正缺陷基因引起的表型。目前，Leber遗传性视神经病变的治疗已取得重大进展，据报道，2/5的患者在治疗后视力有所改善，另外3/5的患者视力不变。第五种包括其他治疗，如使用抗氧化剂、保护心磷脂、恢复一氧化氮生成和核苷类旁路治疗。

越来越多的证据表明，基因缺陷引发的线粒体应激反应是线粒体疾病的主要因素之一，而不仅仅是OXPHOS缺陷。随着对UPR^mt和ISR研究的进展，它们在维持线粒体物质代谢平衡方面的作用逐渐得到重视。围绕UPR^mt和ISR还产生了一些与目前线粒体疾病治疗一致的效果：激活UPR^mt和ISR导致线粒体相关物质的合成增加，抑制核和线粒体编码的基因表达，改善抗氧化反应，刺激线粒体功能，增强细胞防御机制。有大量证据表明，未折叠、错误折叠或无效蛋白质的大量积累是线粒体相关神经退行性疾病的典型体征。还有相应的实验证据表明，UPR^mt的激活可能对这些神经退行性疾病具有保护作用。已经发现几种药物通过靶向于UPR^mt和ISR来改善细胞线粒体功能和代谢活性。作为姜黄素的主要代谢产物，四氢姜黄素（THC）比姜黄素具有更强的抗氧化活性。对小鼠模型的一项新研究发现，四氢大麻酚激活UPR^mt后通过PGC-1α/ATF5途径改善线粒体功能并减少ROS产生，从而通过抗氧化作用预防病理性心脏肥大和减少氧化应激。胆碱是一种带正电荷碱基，作为所有生物膜的组成部分和胆碱能神经元中乙酰胆碱的前体，其对生物代谢至关重要。Sirtuin 3 （SIRT3） 是一种线粒体脱乙酰酶，富含代谢活性组织，如肝脏、心脏、大脑和棕色脂肪组织。SIRT3参与调节线粒体生物学的多个方面，包括ATP产生，线粒体动力学和线粒体未折叠蛋白反应。研究表明，胆碱通过SIRT3-AMPK通路调节代谢重塑和UPR^mt，从而改善小鼠线粒体相关的心肌肥厚。最近的研究发现，紫檀芪是一种白藜芦醇类似物，也可以通过SIRT/FOXO3a/PGC1α/NRF1信号轴增加sirtuins的活性，以诱导UPR^mt激活，从而改善线粒体突变引起的病理变化。虽然烟酰胺核糖（NR）是NAD+和NADH / NAD+的前体化合物，但其稳态被认为是维持健康细胞状态的核心。增加NAD+水平和恢复NADH / NAD+稳态是逆转线粒体疾病发展的有前景的治疗方法。最近，研究表明NR也可能通过激活UPR^mt来缓解相应的神经退行性症状，参与肌萎缩性侧索硬化症（ALS）小鼠线粒体蛋白稳态的维持。上述所有证据表明，UPR^mt可能是治疗线粒体疾病的多种药物的药理机制的核心。也有报道通过缺氧疗法来治疗线粒体疾病，但缺氧是否诱发UPR^mt以及是否涉及ISR仍有待探索。此外，ISR的激活导致整体蛋白质翻译减少，研究表明，部分抑制蛋白质翻译可以改善呼吸链功能障碍。这些研究为UPR^mt和ISR作为治疗线粒体疾病的潜在靶点提供了强有力的证据。然而，也有研究表明，UPR^mt和ISR过度激活是有害的。如前所述，UPR^mt过度激活导致突变mtDNA的积累。在小鼠中，突变的tRNA合成酶可以通过GCN2缓慢过度激活ISR，由此产生的轴突周围神经病变导致CMT病的发展。此外，UPR^mt和ISR介导的线粒体功能的调节在生殖细胞中也起着不可替代的作用。例如，在最近的一项研究中发现，卵母细胞通过过度激活UPR^mt来抑制呼吸链复合物I的活性，从而减少活性氧（ROS）的产生以维持女性生育能力。线粒体不仅是为细胞产生能量的细胞器，而且在维持细胞各种生理活动方面也起着多方面的作用。线粒体应激反应作为线粒体和细胞之间的桥梁起着重要作用。目前仍需要更多的研究来阐明UPR^mt和ISR的多重作用以及它们与线粒体疾病的密切联系。

药物治疗线粒体疾病的疗效因疾病类型和个体差异而异，药物的副作用是不可避免的。除了药物治疗外，到目前为止，基因治疗在治疗LHON方面显示出一定的疗效，但昂贵的医疗费用可能是制约很多线粒体疾病患者使用的重要原因。考虑到第一个接受（CRISPR）基因编辑技术的患者在治疗期间死亡，因此需要更多的动物和人体试验来证实基因编辑技术的安全性。此外，虽然线粒体替代疗法（MRT）用于显著降低了线粒体突变符合，但它面临着伦理问题，且安全性和有效性也需要进一步验证。相比之下，UPR^mt和ISR作为治疗线粒体疾病的新靶点具有许多优势。首先，UPR^mt和ISR在维持细胞内代谢稳态方面很重要，因此将它们用作治疗靶点的安全性是毋庸置疑的。其次，这两种反应的分子机制越来越清晰，近年来相应的信号通路也被发现，因此这些通路作为治疗靶点的可靠性是无可争辩的。此外，由于在大量不同类型的线粒体疾病的动物模型中观察到显著的治疗结果，因此将其用作治疗靶点的有效性是显而易见的。